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从溶出曲线在创新药和仿制药中价值的区别说起

发布时间:2022-06-20 11:22:15 来源:bibo必博体育下载 作者:必博官方app下载

  在某网站上,看到“创新药物溶出度曲线如何建立?”一文,回复中更是有人提及“区分力”曲线筛处方的问题,有感而发,拙呈此文。

  溶出曲线在创新药和仿制药中的价值完全不一样。区分力的概念,是在仿制药开发中,用于剖析参比制剂,得到参比制剂精确特征的一(或多)条曲线,这一(或多)条曲线是仿制药开发的模板。对于创新药而言,并不存在需要模仿的对象,何来用溶出曲线筛选处方这个概念?

  对于创新药来讲,进行溶出曲线研究的目的,有模拟体内吸收的成分,这也正是体内外相关性研究(IVIVR,IVIVC)的价值所在。正确的IVIVC研究,是将药物的理化性质,吸收部位,剂量规格,甚至包括已知的动物学药动参数,人体消化道的特性参数,等等,通过计算软件,全部输入黑箱,进行数学计算,最后输出部分,能够得到药物在体内吸收效果的预估和判断。在输入的数据中,可能包括了溶出曲线的结果。这些溶出曲线,在一定程度上,模拟了体内的特征,例如消化道体液的量,胃肠道的蠕动速度,体内温度。

  BCS分类学的提出者Gordon L.Amdion 曾对系列药物进行过体内胃肠道吸收的预测(1)。针对药物溶解性质的分类,选取布洛芬、酮洛芬、卡维地洛、酮康唑、达那唑和非诺贝特六种药物,结合体外性质,使用GastroPlus软件,对其体内吸收进行了数学模拟(图1)。在软件的输入端输入相关的参数,输出端则模拟出了包括Cmax, AUC 0-inf以及Fa %在内的有关药动学数据。左侧红框是输入端的参数(图1)。包括了分子量,剂量,溶解度,logP,沉淀时间,体重等等参数。可见涉及范围之广。其中甚至涉及到了“人体细胞渗透率”(human Peff)和中央室体积(Vc)这样的参数,岂是一个溶出数据了然。

  相信使用过GastroPlus软件的同事体会会更加深刻,因为里面的模块非常丰富,需要的参数比这个表可能要更多。

  此时的溶出曲线(溶出度),是基于模拟体内吸收进行设计的,是IVIVC研究中的一部分参数。当然,如果不具备IVIVC的条件,或者认为IVIVC准确率不高,不用IVIVC,溶出曲线就可以独立成为一份重要的体外研究资料,用以推测药物体内行为。没有指南针的时候,古人就是靠看星星,发现新大陆的,现在靠卫星;这是一个道理。无论是用了高科技的手段,还是简单原始的机械模拟,都仅仅是一个推测,真正的体内结果,临床研究才是金标准。

  因此,在这里想尝试回答一下“创新药物溶出度曲线如何建立?”这一问题。创新药的溶出曲线,如果依照产品开发的思路,应该从模拟体内吸收的角度,尝试多建几条,这样才能获得更多的信息;如果做产品内控,那找到有区分力的曲线;如果制定质量标准,建一个最低的,迷惑外人,保证自己产品的商业价值。

  仿制药则不同。仿制药开发中,溶出曲线的价值,不是模拟体内吸收,是一个天平,用来精确衡量仿制制剂与原研制剂的差异,进而用这个天平控制仿制药的质量。笔者已经多次撰文阐述。

  某一大规格药物,由于API溶解度低,但规格大,溶出曲线呈现出比较少见的特征:多条曲线仅有第一个时间点一个突释,后面释放量非常少,终点仅为85%。使用这种曲线去筛选处方,预BE多次就是过不去。后来,调整了溶出方案,得到了一条缓慢释放的曲线,发现之前预BE批次的样品,在这条曲线里,和原研全都对不上。可见找对曲线是多么的重要,用多条没有价值的曲线去指导处方开发,最后BE上会损失惨重。

  另某一品种,曲线个点对才是最难对的),结果根据公开资料进行处方设计和工艺重复,怎么做F2都是50出头。根据建议,怀疑公开资料的问题,调整处方,调了2个月,都是50以下。后来,把处方中的甘露醇从直压的换成了粉末的,F2一下子就80了。好的曲线真的就是这样,真的能把辅料的型号都区分的非常精细。

  仿制药的溶出曲线不再赘述。在这里,一并提一下有关物质。不知出于何种原因,可能是因为有关物质关系到药品的安全性,业内在有关物质的研究中,可谓是“遂叫方士殷勤觅,升天入地求之遍”。尽管最后的检测结果往往是“两处茫茫皆不见”。

  笔者在实际工作中,不止一次遇见过这样的问题:溶出曲线出头。不行了,项目进度压力很大,往前推,就定这个处方吧!结果,加速2个月,有关超了------白干。还是那句话,有关超的原因,是现在做出来的样品和原研还不一样,还有差距。如果能把曲线以上,恐怕有关物质不合格的概率也不高吧?

  溶出曲线在仿制药研究中,有着几乎绝对的价值。溶出曲线管得不仅仅是溶出,还能控制有关物质。如果你的曲线对得好,有关物质也尽在掌握。优秀的制剂人员,把制剂做好即可,50个分离不开的有关物质也没有关系,因为我做的仿制药和原研是一样的,原研的杂质什么样我的就什么样,他降解多少我就降解多少,其他的就留给热爱有关物质的同仁,尽情的扣吧。BE也一样,制剂人员使用溶出曲线做仿制药,不用考察药物的体内特征,不用考虑在哪里吸收,因为我做出来的跟原研一样,原研怎么吸收我就怎么吸收。在这里想再强调一次,对于仿制药而言,不存在体内外相关性的溶出曲线。绞尽脑汁去设计体内环境类似的介质,根据药物的吸收部位一一对应去考察曲线,这个思路用于仿制药溶出曲线研究,不正确。往往BE不过就是因为这么做才不过的------考察遍了所谓的体内相关介质,没有一条曲线是有区分力的。仿制药的溶出曲线,不是搞体内吸收的。

  此外,关于溶出曲线的问题,由于大家的水平参差不齐,不知道是否有必要在这里提及这句线是误差范围内的。笔者竟然亲历过研发人员将曲线,就往后推进度,结果再测曲线,这个时候开始怪量筒,认为2000ml的量筒不准,找量筒校对问题的。

  各位制剂同仁,请不要再给自己做不好处方工艺找理由,说溶出曲线(还有谢沐风)的坏话了,能把曲线,想哪里和原研不一致也不容易。当然前提是用有区分力的曲线。

  业内大风已起,相信业界的同仁能切身感受到,药企的洗牌在加速。我国绝大多数药企是仿制药企业,在很长的一段时期内,仿制药仍然是必须,某些品种甚至是亟需。做好仿制药仍然是最现实、最有价值的战略之一。研发系统能否把握住仿制药的精髓,仿出“逼真”的仿制药,关乎到企业的生死。盼望大潮退去的时候,中国的仿制药会有质的飞跃。

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